FAKTOR – FAKTOR ANGIOGENIK DALAM SIRKULASI DAN RISIKO – RISIKO TERHADAP PREEKLAMPSIA

Diterjemahkan dari

Circulating Angiogenic Factors And The Risk Of Preeclampsia

ABSTRAK

Latar Belakang. Penyebab Preeklampsia sampai saat ini masih belum jelas. Beberapa sumber menduga bahwa sFlt-1 (soluble Fms-like tyrosine kinase 1) dalam sirkulasi, yang mengikat PlGF (Placental Growth factor) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), mungkin sebagai penyebabnya.

Metode. Peneliti menggunakan pendekatan ‘case control study’ dengan kalsium sebagai percobaan pencegahan terhadap preeklampsia, yang melibatkan nulipara. Tiap wanita dengan preeklampsia dipasangkan dengan wanita yang memiliki tensi yang normal sebagai kontrol. Total : 120 pasangan wanita yang diambil secara acak. Konsentrasi faktor-faktor angiogenik (sFlt-1 total, PlGF bebas dan VEGF bebas) diukur selama hamil; terkumpul 655 spesimen serum. Data dianalisis dengan cross sectional dalam hubungannya dengan interval usia kehamilan dan waktu sebelum preeklampsia muncul.

Hasil. Selama 2 bulan terakhir kehamilan pada wanita normotensi (sebagai kontrol), kadar sFlt-1 meningkat dan kadar PlGF menurun. Perubahan-perubahan ini terjadi lebih awal dan lebih cenderung muncul pada wanita dengan riwayat preeklampsia. Kadar sFlt-1 meningkat ± 5 minggu sebelum preeklampsia muncul. Saat gejala klinis muncul, rerata kadar serum wanita Preeklampsia adalah 4382 pg/ml, dibandingkan  dengan kontrol yaitu 2643 pg/ml di usia kehamilan yang sama (p<0,001). Kadar PlGF secara signifikan lebih rendah pada wanita dengan riwayat preeklampsia dibandingkan kontrol dimulai pada 13  -16 minggu usia kehamilan (rerata, 90 pg/ml dengan 142 pg/ml, p=0,01), dengan banyaknya perbedaan yang terjadi selama beberapa minggu sebelum preeklampsia muncul, bersamaan dengan meningkatnya kadar sFlt-1. perubahan kadar sFlt-1  dan PlGF bebas lebih besar pada wanita dengan preeklampsia yang muncul lebih awal dan pada wanita-wanita dengan bayi kecil masa kehamilan.

Kesimpulan. Peningkatan kadar sFlt-1 dan penurunan kadar PlGF diduga mengakibatkan berkembangnya preeklampsia.

 

Preeklampsia mempengaruhi 5 % kehamilan, sehingga merupakan faktor penting terhadap morbiditas dan mortalitas maternal dan neonatal. Meskipun penyebabnya masih belum jelas, gejala yang mungkin diawali oleh faktor-faktor plasenta yang masuk sirkulasi maternal dan menyebabkan disfungsi endotel sehingga muncul Hipertensi dan proteinuria.

Beberapa peneliti, menunjukakan bahwa sFlt-1 , protein antiangiogenik sirkulasi, meningkat diplasenta dan serum wanita dengan preeklampsia. Protein ini bekerja dengan mengikat daerah receptor–binding PlGF dan VEGF, mencegah interaksinya dengan reseptor endotelial dipermukaan sel, sehingga menginduksi terjadinya disfungsi endotel. Turunnya konsentrasi PlGF bebas dan VEGF bebas telah dicatat selama gejala klinis preeklampsia dan sebelum gejala klinis preeklampsia muncul. Kami telah coba bahwa pemberian sFlt-1 eksogen  menginduksi terjadinya Hipertensi, proteinuria dan menyebabkan endoteliosis glomerular pada tikus yang hamil. Selanjutnya, pengurangan 50% produksi VEGF di podosit renal pada tikus putih dengan VEGF di podosit-spesifik-heterozigot, berakibat terjadinya endoteliosis glomerular dan proteinuria masif. Telah dilaporkan bahwa pemberian terapi dengan VEGF inhibitor pada pasien dengan kanker menyebabkan terjadinya hipertensi dan proteinuria. Oleh karena itu, penelitian ini menduga bahwa peningkatan sFlt-1 mungkin mempunyai peran dalam patogenesis preeklampsia.

Dengan kata lain penelitian ini untuk menggambarkan pola sirkulasi sFlt-1, PlGF bebas dan VEGF bebas terhadap kehamilan normotensi dan kehamilan preeklampsia, kami tampilkan case control study dengan uji Calcium untuk prevensi Preeklampsia (CPEP), dengan memakai sampel serum yang diperoleh sebelum persalinan. Konsentrasi dianalisis dengan menggunakan model cross sectional terhadap interval usia kehamilan dan waktu sebelum preeklampsia muncul. Hipotesis kami bahwa kadar sFlt-1 akan meningkat sebelum onset klinis penyakit muncul, dan sebaliknya terjadi penurunan kadar PlGF dan VEGF bebas.

METODE

Partisipan dan Spesimen

Uji CPEP diacak, dengan metode ‘double blind’ dari tahun 1992 sampai tahun 1995 untuk dievaluasi pengaruh pemberian suplemen harian dari kalsium dan plasebo terhadap insidensi dan keparahan dari preeklampsia. Wanita nulipara yang sehat dengan kehamilan yang tunggal dengan usia kehamilan antara 13 – 21 minggu yang menjadi partisipan di 5 pusat kesehatan US diikuti / di follow up sampai 24 jam setelah melahirkan, dengan protokol umum dan format untuk data identitas. Informed consent harus ditulis oleh semua partisipan. Usia kehamilan diketahui dari pemeriksaan USG. Spesimen serum diminta dari wanita sebelum mengikuti uji klinis, saat usia kehamilan 26 – 29 minggu, dan 36 minggu bila mereka masih hamil, ketika hipertensi atau protenuria muncul lalu dicatat. Spesimen terakhir (“end-point spesimens”) diperoleh setelah tanda-tanda preeklampsia muncul tapi sebelum persalinan.

Dari penelitian yang sudah dilakukan, diseleksi wanita-wanita dengan informasi yang lengkap. Sampel serum diperoleh pada usia kehamilan sekurang nya dari 22 minggu dan bayi laki-laki yang lahir hidup. Kelompok ini sebelumnya sudah diseleksi untuk penelitian DNA janin terhadap preeklampsia, dimana DNA janin dan ibu terdeferensiasi sejalan dengan amplifikasi gen-gen yang berasal dari kromosom Y. Analisis sebelumnya menyatakan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dari konsentrasi sFlt-1 atau PlGF antara 10 wanita dengan preeklampsia yang melahirkan bayi laki-laki dan 8 wanita dengan preeklampsia yang melahirkan bayi perempuan (konsentrasi sFlt-1, 6120 pg/ml Vs 5404 pg/ml; p=0,78, konsentrasi PlGF , 99pg/ml Vs 125 pg/ml, p=0,42).

Dari 4589 wanita yang tercatat dalam uji CPEP, kami keluarkan (buang) 253 orang yang tidak ter-follow up, 21 orang yang kehamilannya berakhir sebelum 20 minggu, 13 orang yang datanya hilang pada masa maternal dan perinatal, 4 orang yang tidak memiliki riwayat merokok, 9 orang dengan hipertensi yang sudah ada dan 32 orang yang janinnya lahir mati, sehingga menyisakan 4257 orang wanita. Dari wanita-wanita tersebut, 2156 orang memiliki bayi lahir laki-laki. Setelah mengeluarkan 1 orang wanita yang memiliki bayi dengan kelainan kromosom, 381 orang wanita dengan ‘gestational hypertension’, dan 43 orang tanpa specimen serum yang cukup, sisanya 1731 orang wanita. Preeklampsia terjadi pada 175 wanita tersebut, dimana sisanya 1556 orang dengan tensi normal selama kehamilan.

Pemberian suplemen kalsium tidak memberikan efek terhadap konsentrasi serum dari faktor-faktor angiogenik. Spesimen terkumpul pada usia kehamilan 8 – 20 minggu dengan jumlah yang cukup dan terkumpul sebelum pemberian kalsium atau placebo. Pada usia kehamilan 21 – 32 minggu, rerata konsentrasi serum sFlt-1 pada kontrol yang diberikan plasebo 866 pg/ml, dibandingkan 889 pg/ml pada kontrol yang diberikan suplemen kalsium (p=0,57), berturut-turut rerata konsentrasi PlGF 765 pg/ml dan 746 pg/ml (p=0,78); dan berturut-turut rerata konsentrasi VEGF 13,0 pg/ml dan 12,5 pg/ml (p=0,80). Pada usia kehamilan 33 – 41 minggu, konsentrasi faktor-faktor tersebut juga tidak dapat dibedakan secara signifikan antara 2 kelompok tersebut.

Sejak pemberian suplemen kalsium tidak memberikan efek terhadap resiko atau keparahan dari preeklampsia atau terhadap konsentrasi faktor-faktor angiogenik, wanita dengan preeklampsia dan kontrol yang dipilih tanpa melihat apakah  mereka sudah mendapatkan suplemen kalsium atau plasebo. Pada masing-masing wanita dengan preeklampsia, dipilih satu kontrol wanita dengan tensi normal, dicocokkan sesuai dengan usia kehamilan saat pengumpulan spesimen serum yang pertama (dalam 1 minggu), dan waktu penyimpanan sampel pada suhu -70 ⁰C (dalam 12 minggu). Total 120 dari 159 pasangan yang cocok dipilih secara acak untuk dianalisis dari keseluruhan 655 spesimen serum yang dihasilkan sebelum hamil. 240 orang yang masuk dalam penelitian ini, 21 (8,8 %) memberikan 1 spesimen serum, 52 (21,7%) memberikan 2 spesimen, 139 (57,9%) memberikan 3, 27 (11,2%) memberikan 4 dan 1 (0,4%) memberikan 5. rerata usia kehamilan saat pengumpulan specimen serum yang pertama 112,8 hari diantara wanita dengan preeklampsia dan 113,6 hari diantara control, durasi rata-rata penyimpanan dalam freezer berturut-turut 9,35 tahun dan 9,39 tahun. Pada kebanyakan wanita dengan spesimen serum £ 3 dianalisis dengan data yang besar/banyak dalam uji cross sectional. Diantara sedikit wanita dengan lebih dari 1 spesimen per periode, spesimen yang paling awal dipilih untuk dianalisa.

Preeklampsia ditemukan saat tekanan darah diastolik sekurang-kurangnya 90 mmHg dan proteinuria sekurang-kurangnya +1 (30 mg/dl) pada uji dipstick. Pada Preeklampsia berat ditemukan adanya HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzym levels, and a low platelet count), Eklampsia atau preeklampsia dengan hipertensi berat (Tekanan darah diastolik ³ 110 mmHg) atau Proteinuria berat (kadar eksresi protein urin 3,5 g/24 jam atau ditemukan +3 [300 mg/dl] dalam uji dipstick). Definisi lengkap sudah dipublikasikan sebelumnya.

Analisis Statistik

Chi-square test digunakan untuk membandingkan variabel-variabel terikat (categorical variables), dan t-test digunakan untuk membandingkan variabel-variabel bebas (continuous variables). Meskipun  konsentasi rata-rata yang dihitung dilaporkan dalam bentuk teks dan gambar, uji statistik dilakukan setelah perubahan logaritma. Semua nilai P adalah dengan 2 ekor. Test wilcoxon rank-sum juga digunakan untuk membandingkan interval usia kehamilan dan nilai P memberikan indikasi terhadap tingkat signifikansi.

HASIL

Karakteristik wanita

Dari 120 wanita dengan preeklampsia, terdapat 80 dengan preeklampsia ringan dan 40 dengan preeklampsia berat, termasuk 3 dengan HELLP syndrome dan 3 dengan eklampsia. Dibandingkan dengan kontrol, wanita preeklampsia memiliki indek masa tubuh (BMI) yang lebih besar (berat dalam kilogram dibagi tinggi dalam meter kwardat) dan tekanan darah yang tinggi saat dilakukan uji CPEP. (table 1)

Tabel 1

Perbedaan kadar sFlt-1, PlGF dan VEGF

Seperti telah dijelaskan sebelumnya bahwa kadar serum dari sFlt-1, PlGF bebas dan VEGF bebas mengalami perubahan pada wanita dengan preeklampsia. Sekitar 23 pasangan wanita dengan preeklampsia dan kontrol dengan usia kehamilan yang sama, spesimen diambil setelah preeklampsia muncul (spesimen terakhir) memiliki kadar sFlt-1 yang lebih tinggi dan kadar PlGF dan VEGF yang lebih rendah dari pada spesimen kontrol ( rata-rata kadar sFlt-1, 4382 pg/ml Vs 1643 pg/ml; p<0,001; rata-rata kadar PlGF, 137 pg/ml Vs 669 pg/ml; p <0,001 dan rata-rata kadar VEGF, 6,4 pg/ml Vs 13,9 pg/ml; p=0,07).

Perubahan kadar sFlt-1 pada kehamilan.

Untuk menilai pola kehamilan digunakan analisis cross sectional pada serum yang didapatkan pada interval usia kehamilan 4 – 5 minggu (gambar 1A). konsentrasi sFlt-1 pada kontrol tetap konstan sampai 33 – 36 minggu usia kehamilan, kira-kira peningkatannya adalah 145 pg/ml perminggu sampai persalianan. Pada wanita dengan riwayat preeklampsia, sebelum gejala klinis preeklampsia muncul mulai terjadi peningkatan konsentrasi pada usia kehamilan 21 – 24 minggu dan peningkatan yang mendadak tinggi pada usia kehamilan 29 – 32 minggu. Ketika dibandingkan konsentrasi sFlt-1 pada tahap-tahap yang berbeda pada kehamilan diambil dari spesimen wanita dengan preeklampsia. Kami menemukan bahwa antara wanita dengan beberapa spesimen ketika janin mereka pada interval usia kehamilan yang sama, mereka yang sudah memiliki gejala klinis preeklmapsia secara nyata konsentrasinya lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang belum.

Gambar 1

Konsentrasi sFlt-1 meningkat pada wanita dengan riwayat preeklampsia dimulai 9 – 11 minggu sebelum preeklampsia muncul. (gambar 1B). Beberapa sample 5 minggu sebelum preeklampsia muncul dinyatakan kadar sFlt-1 nya meningkat lebih cepat. Dalam 1 minggu sebelum tanda klinis muncul, spesimen terakhir diambil dan diteliti. Peningkatan konsentrasi sFlt-1 pada 4 minggu, 3 minggu, 2 minggu, dan 1 minggu sebelum preeklampsia terjadi sedikit perubahan pada usia kehamilan, dan peningkatan itu diamati antara 8 minggu dan 5 minggu sebelum preeklampsia terlihat.

5 minggu sebelum preeklampsia muncul, rerata konsentrasinya akan sama dengan kontrol, tetapi setelahnya konsentrasi sFlt-1 pada wanita preeklampsia menjadi lebih tinggi. Lebih dari 5 minggu sebelum preeklampsia muncul, tak ada substansi yang berbeda pada pengamatan antara kontrol dan wanita dengan riwayat preeklampsia.(gambar 1A) Peningkatan konsentrasi sFlt-1 juga terjadi pada kehamilan normal tetapi hal itu terjadi selama masa kehamilan dan kemunculannya lebih lambat (gambar 1C). gambaran longitudinal pada peningkatan konsentrasi sFlt-1 pada setiap wanita; peningkatan terjadi selama kehamilan lanjut terhadap kontrol tetapi lebih awal dan lebih luas pada wanita preeklampsia.

Perubahan kadar PLGF dan VEGF pada kehamilan.

Kadar PlGF terhadap pola kehamilan ditunjukkan pada (gambar 2A). Konsentrasi PlGF pada kontrol meningkat selama kehamilan trimester 1 dan 2 dan menurun pada usia kehamilan 29 – 32 minggu dan terus menurun setelahnya. Konsentrasi PlGF pada wanita Preeklampsia mengikuti pola yang sama tetapi lebih rendah secara signifikan dari pada kontrol pada 13 – 16 minggu kedepan. Pada 13 – 16 minggu, rata-rata kadarnya 90 pg/ml pada wanita dengan riwayat preeklampsia dan 142 pg/ml pada kontrol (p=0,01). (Gambar 2B), menunjukkan konsentrasi PlGF pada wanita dengan riwayat preeklampsia sesuai lamanya sebelum preeklampsia muncul. Konsentrasi PlGF mulai menurun 11 – 9 minggu sebelum terjadinya preeklampsia, dengan pengurangan substansi selama 5 minggu sebelum hipertensi dan proteinuria muncul. Kira-kira 5 minggu sebelum preeklampsia muncul, rata-rata konsentrasi PlGF wanita dengan riwayat preeklampsia sama dengan rata-rata konsentrasi PlGF pada kontrol, tetapi setelahnya, konsentrasi PlGF pada wanita preeklampsia menjadi lebih rendah. Dalam 1 minggu sebelum preeklampsia muncul, konsentrasi terdekat didapatkan pada wanita yang nantinya preeklampsia (Gambar 2B). Tatkala spesimen yang diperoleh 5 minggu sebelum preeklampsia muncul dikeluarkan, perbedaan antara kontrol dan wanita dengan riwayat preeklampsia lebih lambat kemunculannya pada usia kehamilan 25-28 minggu dan 29-32 minggu; tidak ada perbedaan yang terlihat pada usia kehamilan 33-36 minggu.

Gambar 2

Konsentrasi VEGF turun selama kehamilan dan tidak berbeda antara kontrol dan wanita dengan riwayat preeklampsia, dengan 2 pengecualian. Spesimen yang diperoleh dari usia kehamilan 37 – 41 minggu, kadar VEGF nya lebih rendah pada wanita dengan Preeklampsia (6,7 pg/ml dengan 9,9 pg/ml pada wanita kontrol;p =0,02). Spesimen yang diperoleh pada usia kehamilan 21 – 32 minggu, kadar VEGFnya lebih rendah jika spesimen diperoleh dalam 5 minggu sebelum onset Preeklampsia muncul (5,1 pg/ml, dengan 12,8 pg/ml pada kontrol; p=0,002).

Hubungan Indek masa tubuh (BMI) dan keparahan Preeklampsia.

Sejak obesitas menjadi faktor resiko yang penting bagi preeklampsia, kami teliti perubahan BMI terhadap peningkatan kadar sFlt-1 dan penurunan kadar PlGF bebas yang diteliti pada wanita preeklampsia. Analisis dengan menggunakan regresi linier dengan log-transformed kadar sFlt-1 dan log-transformed kadar PlGF bebas dalam hubungannya indek masa tubuh pada wanita-wanita kontrol. BMI tidak berhubungan terhadap kadar PlGF bebas pada usia kehamilan 8 – 20 minggu, 21 – 32 minggu atau 33 – 41 minggu begitu juga kadar sFlt-1 pada usia kehamilan 8-20 minggu atau 33-41 minggu (data tidak ditampilkan); hal ini terbalik bila dihubungkan dengan kadar sFlt-1 pada 21- 32 minggu. Kadar sFlt-1 lebih tinggi dan kadar PlGF lebih rendah pada wanita preeklampsia, sehingga tidak dapat dijelaskan besarnya BMI pada wanita  yang berkembang menjadi preeklampsia.

Sebelum preeklampsia muncul, terdapat banyak perbedaan antara konsentrasi sFlt-1 dan PlGF pada control dan wanita yang memiliki onset preeklampsia lebih awal atau wanita yang sudah preeklampsia dan kecil masa kehamilan. (gambar 3) menunjukkan konsentrasi antara usia kehamilan 21 – 32 minggu (gambar 3A) dan usia kehamilan 33 – 41 minggu (gambar 3B). perubahan kadar sFlt-1 dan PlGF lebih cenderung terjadi sebelum onset preeklampsia muncul pada wanita yang preeklampsia sebelum usia kehamilan (<37 minggu) dari pada wanita yang preeklampsia pada usia kehamilan ³ 37 minggu.

Gambar 3

Rasio kemungkinan hubungan antara Preeklampsia dengan faktor-faktor angiogenik.

Untuk menentukan apakah konsentrasi sFlt-1 atau PlGF dalam spesimen yang didapat sebelum tanda klinis preeklampsia muncul yang berhubungan dengan risiko dari kondisi tersebut, Rasio kemungkinan untuk preeklampsia dihitung dalam masing-masing ukuran untuk sFlt-1 dan PlGF pada kontrol, dibandingkan dengan ukuran terendah dan teritnggi, secara berurutan(tabel2). Juga diperiksa faktor-faktor resiko dari preeklampsia  dalam ukuran-ukuran yang ekstrim mengenai semua ukuran yang lain sebagai lanjutan. Untuk spesimen yang didapat selama trimester II atau awal trimester III, ukuran terendah dari PlGF dihubungkan dengan peningkatan risiko preeklampsia pada usia kehamilan < 37 minggu (rasio kemungkinan untuk spesimen dari minggu ke 13 – 20, 7,4; 95% interval kepercayaan, 1,8 – 30,2; rasio kemungkinan untuk spesimen dari minggu ke 21 – 32,  7,6; 95% interval kepercayaan, 2,9 – 21,5). Kadar PlGF dengan ukuran terendah bagaimnapun bukan sebagai prdiktor yang nyata dari preeklampsia dengan gejala klinis yang muncul ³ 37 minggu. Hubungan antara kadar sFlt-1 dan hanya terlihat jika mendekati preeklampsia. Kadar sFlt-1 ukuran tertinggi dari 21 – 32 minggu kehamilan (tapi tidak terlalu awal) diprediksi sebagai preeklampsia < 37 minggu (rasio kemungkinan, 5,1; 95% interval kepercayaan, 2,0 – 13,0), dan kadar dengan ukuran tertinggi antara 33 – 41 minggu (tapi tidak terlalu awal) diprediksi preeklampsia > 37 minggu (rasio kemungkinan 6,0; 95% interval kepercayaan, 2,9 – 12,5). Temuan ini ssesuai dengan hasil yang disajikan pda gambar 1B, terlihat peningkatan kadar sFlt-1 yang lebih besar didapatkan 5 minggu sebelum gejala klinis muncul. Ukuran terendah VEGF tidak dapat memprediksi preeklampsia.

Tabel 2

DISKUSI

Hasil percobaan dari ‘preeclampsia-like phenotype’ terhadap tikus percobaan yang memiliki kadar sFlt-1 yang tinggi meningkatkan kemungkinan bahwa faktor-faktor antiangiogenik  memiliki peran patologis dalam preeklampsia. Menurut temuan-temuan kami konsentrasi sFlt-1 yang lebih awal dilaporkan terjadi peningkatan pada wanita dengan preeklampsia yang terbukti mulai meningkat sekitar 5 minggu sebelum gejala klinis muncul. Diikuti dengan peningkatan kadar sFlt-1, penurunan kadar PlGF bebas dan VEGF bebas, menurut kami penurunan faktor-faktor ini kemungkinan diakibatkan karena sebagian terikat oleh sFlt-1. wanita dengan preeklampsia < 37 minggu atau preeklampsia dengan janin kecil masa kehamilan memiliki kadar sFlt-1 yang lebih tinggi dengan kadar PlGF yang lebih rendah pada 21 – 32 minggu usia kehamilan dan pada 33 – 41 minggu usia kehamilan dibandingkan dengan wanita yang onset preeklampsia nya pada usia kehamilan ³ 37 minggu, atau preeklampsia tanpa janin denang kecil masa kehamilan berturut-turut.

Juga dibuktikan terdapat penurunan yang nyata kadar PlGF awal trimester II, diantara wanita dengan riwayat preeklampsia, yang sesuai dengan pengamatan selanjutnya. Akhirnya terlihat bahwa wanita dengan konsentrasi PlGF yang rendah selama awal kehamilan, memiliki risiko yang cukup besar terhadap onset awal preeklampsia.

Wanita dengan kehamilan normotensif, kadar sFlt-1 stabil selama  Trimster I dan trimester II, dan mulai meningkat awal usia kehamilan 33-36 minggu. Peningkatan ini terkait dengan menurunnya menurunnyakadar PlGF bebas di akhir kehamilan pada wanita dengan kehamilan normal yang dilaporkan pada penelitian ini dan telah diteliti sebelumnya oleh yang lain.selama  trimester II, konsentrasi PlGF tinggi dan sFlt-1 rendah, membuat suatu kondisi “proangiogenik”. Dugaan kami pada trimester selanjutnya, pertumbuhan vaskularisasi plasenta mungkin ditandai dengan kenaikan kadar sFlt-1 (antiangiogenik) dan penurunan kadar VEGF dan PlGF (proangiogenik). Wanita dengan preeklampsia, sFlt-1 akan meningkat lebih awal pada kehamilan dan mencapai konsentrasi tertinggi dibanding kontrol. Oleh karena itu, pada preeklampsia antiangiogenik yang terlalu cepat dan terlalu banyak diterapkan mengakibatkan pertumbuhan dan perkembangan serta fungsi plasenta yang lebih dari normal. Penelitian mencakup biopsi renal dan diperoleh endoteliosis glomeruler rinan pada wanita normal usia kehamilan aterm dan kerusakan yang berat pada wanita dengan preeklampsia. Hal ini sesuai dengan hipotesis bahwa preeklampsia adalah munculnya suatu kondisi antiangiogenik pada wanita normotensif dengan kehamilan aterm.

Meskipun kadar-kadar tersebut diatas tidak berhubungan dan justru berkebalikan (perbandingan terbalik). Peningkatan kadar sFlt-1, turunnya kadar PlGF diawal kehamilan pada mereka-mereka yang akan berkembang menjadi preeklampsia mungkin mempengaruhi berkurangnya kadar PlGF atau naiknya jumlah reseptor pengikat dalam sirkulasi. Turunnya kadar PlGF dapat mempengaruhi invasi terhadap sitotrofoblas yang abnormal / menyimpang (pseudovaskulogenesis) yang merupakan karakteristik Preeklampsia. Perubahan kadar sFlt-1 dan PlGF terlihat lebih tinggi pada pada wanita dengan onset Preeklampsia lebih awal dan pada wanita dengan Preeklampsia yang bayinya kecil masa kehamilan, dugaan proses antiangiogenik mungkin lebih penting pada kasus ini. Kadar VEGF turun selama dan dalam 5 minggu sebelum preeklampsia muncul, tapi kadar yang rendah diduga tidak bermakna terhadap perjalanan menjadi Preeklampsia.

Keterbatasan penelitian. Menggunakan data primer dengan pendekatan cross sectional dan tanpa melihat perbedaan tiap kelompok dari konsentrasi sFlt-1 dan PlGF yang mungkin berubah meski tidak semuanya. Namun demikian, alur peningkatan konsentrasi sFlt-1 tiap wanita sesuai terhadap umur kehamilan dan didapatkan informasi bahwa meningkatnya kadar sFlt-1 terjadi pada trimester III kehamilan baik pada wanita kontrol maupun preeklampsia (dengan peningkatan yang lebih besar). Temuan kami kadar sFlt-1 wanita yang secara klinis preeklampsia lebih rendah dibanding yang lainnya. Waktu penyimpanan yang lebih lama mungkin membuat kadar sFlt-1 turun. Penjelasan selanjutnya adalah bahwa wanita dalam penelitian ini tergolong preeklampsia ringan. Rerata usia kehamilan partisipan saat datang keklinik dan secara klinis dinyatakan preeklampsia adalah 38 minggu dibanding dengan penelitian lain yaitu £ 34 minggu. Akhirnya kami tidak memeriksa komplikasi lainnya seperti restriksi perkembangan intrauterin yaitu hilangnya hipertensi atau hipertensi kehamilan tanpa proteinuria.

Kesimpulan, kami tampilkan penanda meningkatnya konsentrasi sFlt-1 dalam sirkulasi yaitu 5 minggu sebelum muncul preeklampsia, bersamaan dengan menurunnya kadar PlGF bebas dan VEGF dalam sirkulasi. Temuan ini men-dukung hipotesis bahwa protein angioenik dalam sirkulasi memiliki peran patologis terhadap timbulnya preeklampsia. Data dari penelitian prospektif longitudinal tiap konsentrasi sFlt-1 dan PlGF bebas diukur selama kehamilan dan butuh penilaian dan pengukuran yang lebih baik terhadap penanda-penanda ini guna identifikasi lebih awal preeklampsia dan tingkat keparahan preeklampsia.